В 1657 году при царе Алексее Михайловиче и патриархе Никоне учреждается новая Вятская и Великопермская епархия с кафедрой в городе Вятке. Тогда Пермь Великая в церковном отношении была отделена от Вологды и присоединена к Вятской епархии, епископы которой стали называться Вятскими и Великопермскими. Основная территория современной Пермской епархии: Чердынь и Соликамск со своими уездами, все села Строгановых с Чусовскими городками, все храмы по верхней Каме, по Чусовой и Сыльве – перешли в ведение вятских архиереев. Другие приходы Перми Великой отошли к Вологодской и Казанской епархиям. Таким образом, территория будущей Пермской епархии стала подчиняться трем епархиальным центрам: Вологде, Вятке и Казани.
XVIII век ознаменовался бурным развитием металлургической промышленности России, наиболее важным центром которой стал Урал. Сюда постоянно уходили разведывательные экспедиции на поиски новых месторождений.
9 марта 1720 года по приказу Петра I на Урал отправился капитан-поручик артиллерии Василий Никитич Татищев. Он выбрал для постройки медеплавильного завода место около деревни Егошихи (вблизи устья одноименной реки, впадающей в Каму), отличавшееся наличием медной руды и удобным расположением для вывоза продукции. В 1721 году Татищев был отозван, а его преемником назначен генерал-майор артиллерии Георг Вильгельм (Вилим Иванович) де Геннин, который одобрил проект Татищева.
В мае 1723 года по именному повелению Государя Императора началось строительство медеплавильного завода, названного Егошихинским. В 1724 году завод уже начал давать металл. В дальнейшем в округе выстроили и другие заводы, но Егошихинский среди них занял центральное положение. В заводском поселке, где проживало все горное начальство Пермского края, построили административные здания. Отсюда осуществлялось руководство всей горной промышленностью этого обширного района. Поселок при заводе быстро превратился в значительный экономический и транспортно-перевалочный центр на берегу судоходной Камы. Вывоз продукции пошел по Чусовой, вниз по Каме, на Волгу. Именно Егошихинский завод и дал начало городу Перми. Датой основания города считается официальная дата на чала строительства Егошихинского медеплавильного завода – 4 мая 1723 года. Отсюда же берет начало церковное строительство в Перми – в следующем, 1724 году в рабочем поселке на берегу Камы заложена церковь во имя апостолов Петра и Павла. Храм был освящен 12 ноября 1726 года.
10 мая 1736 года на землях Строгановых состоялась закладка Мотовилихинского казенного завода. Свое название новый завод получил от речек Большая и Малая Мотовилиха, которые кружились, петляли и сливались в одну небольшую реку. Расположение завода было очень удобным. Рядом находились река Кама, поблизости располагались большие леса и земли, богатые рудными ископаемыми.
В 1738 году Мотовилихинский казенный медеплавильный завод был «совершенно окончен» и пущен в действие. На заводе трудились государственные крепостные. Жили они в деревнях и на внутренней территории завода, но затем заселили близлежащие отроги гор. С течением времени вокруг завода образовался рабочий поселок, названный Мотовилихой.
Императрица Екатерина II подписала 20 ноября 1780 Указ о создании Пермского наместничества в составе двух областей – Пермской и Тобольской. Главным городом наместничества была избрана Пермь.
18 октября 1781 года Пермское наместничество и главный в нем город Пермь были торжественно открыты епископом Вятским и Великопермским Лаврентием (Барановичем) в присутствии генерал-губернатора Евгения Петровича Кашкина и пермского губернатора генерал-майора Ивана Варфоломеевича Ламба, Петропавловская церковь возведена в ранг собора.
В соответствии с указом императора Павла I от 12 декабря 1796 года «О новом разделении государства на губернии» Пермское наместничество было преобразовано в Пермскую губернию с центром в Перми.
Но в главном губернском городе не было архиерейской кафедры. В церковно-иерархическом отношении Пермь все еще оставалась в зависимости от Вятской кафедры. 16 октября 1799 года по докладу Святейшего Синода вышел Указ государя императора Павла «О приведении епархиальных границ сообразно границам губерний и об учреждении новых епархий». В соответствии с Высочайшим указом тогда же была учреждена самостоятельная Пермская и Екатеринбургская епархия. Кафедральным городом назначен губернский город Пермь.
5 февраля 1800 года в Казани был хиротонисан на Пермскую кафедру архимандрит Иоанн (Островский) с титулом «епископ Пермский и Екатеринбургский».
Открытию в Перми епархиального центра предшествовало перемещение в новоучрежденный губернский город Пыскорского Спасо-Преображенского монастыря. Наименовать его повелено было вместо Пыскорского Пермским Преображенским. В 1793 году на Слудской горе началось строительство братского корпуса – впоследствии Архиерейского дома. В том же году первая деревянная церковь обители была освящена во имя святителя Стефана Великопермского; тем самым подчеркивалась преемственность древней и новой Пермской епархии. В 1798 году началось строительство храма в честь Преображения Господня, ставшего вскоре кафедральным храмом Пермской епархии. При образовании Пермской епархии кафедральным храмом был избран строящийся монастырский Спасо-Преображенский собор, а сам монастырь преобразован в Архиерейский дом.
В 1833 году в Пермской епархии было учреждено Екатеринбургское викариатство – с местопребыванием викарного епископа в Екатеринбурге, а епископ Пермский стал именоваться Пермским и Верхотурским.
При епископе Пермском и Соликамском Ефреме в 1885 году произошло разделение Пермской епархии на две – была выделена самостоятельная Екатеринбургская епархия. Такое деление было обусловлено большой численностью православного населения губернии и обширностью ее территории. Епископы в Перми с того времени стали именоваться Пермскими и Соликамскими. Первым на Екатеринбургскую и Ирбитскую кафедру назначен епископ Нафанаил (Леандров). Таким образом, на рубеже XIX–XX веков в обширной Пермской губернии оказалось две епархии. Аналогичных случаев в России в это время не наблюдалось.